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 旭川医科大学医学部薬理学講座のホームページへようこそ。
私達は、プロスタノイドの生体における役割を研究しています。
現在、プロスタノイド受容体欠損マウスを用いて、心・血管、腎臓、脳、肝臓、血小板などに関係した病態モデルを作成し、プロスタノイドの生理的、病態生理的役割を解析しています。
 
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平成25年01月29日
第64回 日本薬理学会北部会のお知らせ
教授挨拶
 

教 授 : 牛首 文隆 (うしくび ふみたか)

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教育
 

医学科・看護学科における担当科目(2015年度)

医学科講義・実習

  • 第2学年「医学チュートリアルU」
  • 第2学年「薬理学」
  • 第2学年「基礎医学特論」
  • 第3学年「医学英語IVA」
  • 第3、4学年「選択必修・臨床薬理学コース」
  • 第3学年「医学英語IVA」
  • 第3学年「薬理学実習」

看護学科講義

第2学年「薬理学」

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研究
 

プロスタノイドの生理的・病態生理的役割の解明

 プロスタノイドとは、プロスタグランジン (PG) とトロンボキサン (TX) の総称である。プロスタノイド生合成は、まず様々な刺激に応じて活性化されるホスホリパーゼA2が、膜リン脂質よりアラキドン酸を遊離することに始まる。ついで、律速酵素であるシクロオキシゲナーゼ(COX)と引き続く各プロスタノイド特異的な合成酵素の作用によって、各プロスタノイドが合成される。循環器系で産生放出されるプロスタノイドには化学的半減期が極めて短いものがあり、また1回の肺循環でほとんどのプロスタノイドが代謝されるため、その生物学的半減期は極めて短い。したがってプロスタノイドは、おもに産生局所で作用し、生体の恒常性維持や疾患の病態形成に働くオータコイドと考えられる。
 プロスタノイドの作用は、標的細胞上に存在する各プロスタノイドに特異的な受容体を介して発揮される。現在、PGD2、PGE2、PGF2a、PGI2、TXA2 の受容体として DP、EP、FP、IP、TP が知られており、さらにEP には EP1?EP4 の4種類のサブタイプが存在する。また、プロスタノイド受容体はGタンパク質共役型であり、8種類の受容体は各々異なったGタンパク質と共役して様々な情報伝達を仲介している。一方、生体のほとんどの細胞が何種類かのプロスタノイドを産生することができ、プロスタノイド受容体の組織発現が多岐に渡ることから、プロスタノイド系の生体における作用や役割は多種多様な様相を呈している。
 従来、プロスタノイドの作用解析では、プロスタノイド産生の律速酵素であるCOXを阻害する非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)や、特異性が限定された各受容体アゴニストが用いられてきた。しかし、これらの手段では、特定のプロスタノイドの作用を正確に評価することが困難であった。そこで我々は、各プロスタノイド受容体を欠損するマウスを用いて、様々な疾患の病態形成におけるプロスタノイドの役割を解析し、これまでに以下のような成果を発表している。

主な発表論文

Nakagawa N, Yuhki K, Kawabe J, Fujino T, Takahata O, Kabara M, Abe K, Kojima F, Kashiwagi H, Hasebe N, Kikuchi K, Sugimoto Y, Narumiya S, and Ushikubi F. The intrinsic prostaglandin E2-EP4 system of the renal tubular epithelium limits the development of tubulointerstitial fibrosis in mice.
Kidney Int. 82: 158-171, 2012.

Toda K, Ono M, Yuhki K, Ushikubi F, and Saibara T. 17β-Estradiol is critical for the preovulatory induction of prostaglandin E2 synthesis in mice.
Mol. Cell. Endocrinol. 362: 176-182, 2012.

Yuhki K, Kojima F, Kashiwagi H, Kawabe J, Fujino T, Narumiya S, and Ushikubi F. Roles of prostanoids in the pathogenesis of cardiovascular diseases: Novel insights from knockout mouse studies.
Pharmacol. Ther. 129: 195?205, 2011.

Kuriyama S, Kashiwagi H, Yuhki K, Kojima F, Yamada T, Fujino T, Hara A, Takayama K, Maruyama T, Yoshida A, Narumiya S, and Ushikubi F. Selective activation of the prostaglandin E2 receptor subtype EP2 or EP4 leads to inhibition of platelet aggregation.
Thromb. Haemost. 104: 796-803, 2010.

Kawabe J, Yuhki K, Okada M, Kanno T, Yamauchi A, Tashiro N, Sasaki T, Okumura S, Nakagawa N, Aburakawa Y, Takehara N, Fujino T, Hasebe N, Narumiya S, and Ushikubi F. Prostaglandin I2 promotes recruitment of endothelial progenitor cells and limits vascular remodeling
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 30: 464?70, 2010.

Yuhki K, Ushikubi F, Naraba H, Ueno A, Kato H, Kojima F, Narumiya S, Sugimoto Y, Matsushita M, and Oh-ishi S. Prostaglandin I2 plays a key role in zymosan-induced mouse pleurisy.
J. Pharmacol. Exp. Ther. 325: 601-609, 2008.

Yuhki K, Kawabe J, and Ushikubi F. The role of the prostanoids in inflammatory tachycardia.
Am. J. Physiol. 290: R1751, 2006.

Yuhki K, Kawabe J, and Ushikubi F. Fat, keeping the heart healthy?
Nat. Med. 11: 1048-1049, 2005.

Hara A, Yuhki K, Fujino T, Yamada T, Takayama K, Kuriyama S, Takahata O, Karibe H, Okada Y, Xiao CY, Ma H, Narumiya S, and Ushikubi F. Augmented cardiac hypertrophy in response to pressure overload in mice lacking the prostaglandin I2 receptor.
Circulation 112: 84-92, 2005.

Takayama K, Yuhki K, Ono K, Fujino T, Hara A, Yamada T, Kuriyama S, Karibe H, Okada Y, Takahata O, Taniguchi T, Iijima T, Iwasaki H, Narumiya S, and Ushikubi F. Thromboxane A2 and prostaglandin F2a mediate inflammatory tachycardia.
Nat. Med. 11: 562-566, 2005.

Yuhki K, Ueno A, Naraba H, Kojima F, Ushikubi F, Narumiya S, and Oh-ishi S. Prostaglandin receptors, EP2, EP3 and IP, mediate exudate formation in carrageenin-induced mouse pleurisy.
J. Pharmacol. Exp. Ther. 311: 1218-1224, 2004.

Fujino T, Nakagawa N, Yuhki K, Hara A, Yamada T, Takayama K, Kuriyama S, Hosoki Y, Takahata O, Taniguchi T, Fukuzawa J, Hasebe N, Kikuchi K, Narumiya S, and Ushikubi, F. Decreased susceptibility to renovascular hypertension in mice lacking the prostaglandin I2 receptor IP.
J. Clin. Invest. 114: 805-812, 2004.

Xiao CY, Yuhki K, Hara A, Fujino T, Kuriyama S, Yamada T, Takayama K, Takahata O, Karibe H, Taniguchi T, Narumiya S, and Ushikubi F. Prostaglandin E2 protects the heart from ischemia-reperfusion injury via its receptor subtype EP4.
Circulation 109: 2462-2468, 2004.

Yamada T, Fujino T, Yuhki K, Hara A, Karibe H, Takahata O, Okada Y, Xiao CY, Takayama K, Kuriyama S, Taniguchi T, Shiokoshi T, Ohsaki Y, Kikuchi K, Narumiya S, and Ushikubi F. Thromboxane A2 regulates vascular tone via its inhibitory effect on the expression of inducible nitric oxide synthase.
Circulation 108: 2381-2386, 2003.

Fujino T, Yuhki K, Yamada T, Hara A, Takahata O, Okada Y, Xiao CY, Ma H, Fukuzawa J, Hasebe N, Kikuchi K, Narumiya S, and Ushikubi F. Characterization of the receptors mediating the effects of the prostanoids on the proliferation or hypertrophy of the cultured aortic smooth muscle cells.
Br. J. Pharmacol. 136: 530-539, 2002.

Xiao CY, Hara A, Yuhki K, Fujino T, Ma H, Okada Y, Takahata O, Yamada T, Murata T, Narumiya S, and Ushikubi F. Role of prostaglandin I2 and thromboxane A2 in cardiac ischemia-reperfusion injury; a study mice lacking their respective receptors.
Circulation 104: 2210-2215, 2001.

Ma H, Hara A, Xiao CY, Okada Y, Takahata O, Nakaya K, Sugimoto Y, Ichikawa A, Narumiya S, and Ushikubi F. Increased bleeding tendency and decreased susceptibility to thromboembolism in mice lacking the prostaglandin E receptor subtype EP3.
Circulation 104: 1176-1180, 2001.

Shinomiya S, Naraba H, Ueno A, Utsunomiya I, Maruyama T, Ohuchida S, Ushikubi F, Yuki K, Narumiya S, Ichikawa A, and Oh-ishi S. Regulation of TNF-a and interleukin-10 production by prostaglandin I2 and E2 : Studies with prostaglandin receptor-deficient mice and prostaglandin E-receptor subtype selective synthetic agonists.
Biochem. Pharmacol. 61: 1153-1160, 2001.

Okada Y, Hara A, Ma H, Xiao CY, Takahata O, Kohgo Y, Narumiya S, and Ushikubi F. Characterization of prostanoid receptors mediating contraction of the gastric fundus and ileum: studies using mice deficient in prostanoid receptors.
Br. J. Pharmacol. 131: 745-755, 2000.

Ushikubi F, Sugimoto Y, Ichikawa A, and Narumiya S. Roles of prostanoids revealed from studies using mice lacking specific prostanoid receptors.
Jpn. J. Pharmacol. 83: 279-285, 2000.

Narumiya S, Sugimoto Y, and Ushikubi F. Prostanoid receptors: structures, properties, and functions.
Physiol. Rev. 79: 1193-226, 1999.

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